作者：舒躍龍 中國醫學科學院北京協和醫學院病原生物學研究所所長、亞太流感控制聯盟主席、中華醫學會醫學病毒學分會主任委員

  流感是一種重要的呼吸道傳染病，給全球造成嚴重的經濟和疾病負擔。接種流感疫苗是預防流感、降低流感危害以及減少各類并發癥的有效干預措施。今天我主要跟大家介紹下國內外已上市疫苗的最新進展。

  廣泛使用的滅活和減毒疫苗

  全球已上市的流感疫苗主要分為流感滅活疫苗(IIV)、流感減毒活疫苗(LAIV)和重組流感疫苗(RIV)等。按照疫苗所含組份，流感疫苗包括三價和四價。而我國現已上市的疫苗有三價滅活流感疫苗、四價滅活流感疫苗、三價減毒活流感疫苗、三價亞單位疫苗。三價或者四價是根據疫苗所包括的抗原成分來區別的，人群中主要流行甲型和乙型流感病毒，其中甲型包括H1N1和H3N2，乙型包括Yamagata(BY)和Victoria(BV)兩個系，四價包括了四種病毒亞型，三價根據全球的監測結果，挑選乙型流感一個主要流行系病毒(BY或者BV)，2020年新冠疫情發生后，全球基本沒有BY流行，因此目前的三價流感疫苗為H1N1+H3N2+BV?！吨袊鞲幸呙珙A防接種技術指南(2022-2023)》中對于不同價次疫苗不做優先推薦，盡早接種，盡早保護。

  ?滅活流感疫苗

  滅活流感疫苗是流感病毒經甲醛等處理后，失去感染性的同時會保留抗原性，加入穩定劑后所制備。滅活流感疫苗分為全病毒滅活疫苗、裂解滅活疫苗以及亞單位滅活疫苗。將流感病毒接種于雞胚尿囊腔中，之后收獲尿囊液，經歷滅活、離?、濃縮、純化后得到病毒原液，檢測合格后分包裝，制備成流感全病毒滅活疫苗。

  在流感全病毒滅活疫苗的基礎上，添加裂解劑，去除病毒核酸和?分?蛋白質，保留有效抗原成分，最后去除掉這些裂解劑，對有效抗原成分進行提純，制備成裂解型流感滅活疫苗。

  在裂解型流感滅活疫苗的基礎上，人們通過選擇合適的裂解劑和裂解條件，可以將抗原成分進?步裂解及提純，得到亞單位型流感滅活疫苗。

  裂解型和亞單位流感滅活疫苗的優點是去除了多余成分，因此可以減少不良反應，保持較?的免疫原性，但?藝更加復雜，提高了生產成本。

  目前我國滅活流感疫苗的生產基質為9~11日齡的雞胚，市場上主要是裂解型和亞單位型滅活疫苗。

  ?流感病毒減毒活疫苗

  研究人員通過將野生流感病毒經反復傳代減毒后獲得的適應株，與當年流行毒株重配來制備流感病毒減毒活疫苗。這種方法使得流感病毒喪失大部分致病性，明顯減弱毒性的同時使病原體活性基本不變，進而保留免疫原性。也就是說，當人體接種減毒活疫苗后，不會使機體致病，但會引發機體產生類似自然感染的免疫應答反應，特別是可產生黏膜免疫，從而對接種者起到保護作用。

  創新不停滯 多種新型流感疫苗問世

  近年來國內外對新型疫苗的研究從未停滯，經過大量的流感疫苗臨床研究，國外已有多種新型流感疫苗上市，國內流感疫苗廠家也在積極投入新型流感疫苗的研發。

  ?高劑量雞胚滅活流感疫苗(IIV-high dose，IIV-HD)

  IIV-HD可用于65歲及以上老年人群，疫苗的每個流感毒株血凝素含量是標準劑量滅活流感疫苗(IIV-standard 高 dose，IIV-SD)的4倍 ，可以使老年人產生更好的免疫應答，減少與流感相關的住院率和死亡率。此外，根據衛生經濟學分析顯示，IIV-HD可大大降低了患者的住院費用，尤其是在老年人中更節省成本。

  ?佐劑流感疫苗

  佐劑是疫苗中用于增強免疫效果的成分，對于免疫應答較弱的老年人，佐劑在改善免疫應答和遞送至抗原呈遞細胞方面發揮重要作用，可以更好地增強免疫反應。佐劑還可以減少生產疫苗所需的抗原量，從而達到用同樣的抗原生產更多疫苗的目的。佐劑流感疫苗可用于65歲及以上人群。

  ?細胞培養流感疫苗

  細胞培養流感疫苗是以細胞為培養基質，主要使用犬腎上皮細胞(MDCK)代替雞胚作為流感病毒的宿主，目前已被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于4歲及以上人群。細胞培養技術的潛在優勢為，一旦發生流感大流行，它能夠更快地啟動疫苗生產過程。細胞培養流感疫苗的生產不依賴雞胚供應，研究發現基于細胞培養疫苗可觀察到更好的疫苗有效性。目前國內已經有廠家的細胞培養流感疫苗進入臨床研究階段。

  ?重組流感疫苗

  重組流感疫苗是利用桿狀病毒表達系統，通過昆蟲細胞培養產生血凝素抗原，保證疫苗與野生型流行流感病毒血凝素完全一致。這種方法不需要使用雞胚或細胞培養活體病毒，因此在流感大流行或雞胚供應緊張情況下，重組流感疫苗的生產過程更迅速，短時間可以提供大量血凝素抗原用于制備疫苗，特別適用于需要每年調整疫苗株的流感疫苗。

  與此同時，重組流感疫苗的抗原含量是普通滅活疫苗劑量的3倍，但由于不含雞蛋蛋白、其他流感病毒蛋白，抗原純度較高，劑量加大時也不會顯著增加接種者不良反應。該技術還避免了病毒在雞胚培養過程中發生適應性突變引起疫苗病毒和流行病毒之間的不匹配，避免影響疫苗保護效果。

  由于流感病毒的高度變異，未來疫苗研發仍需努力

  流感病毒的快速變異不僅影響疫苗的保護效果，而且將來一旦出現新的病毒將會導致流感大流行的發生，因此理想的流感疫苗要能夠克服流感病毒的變異挑戰，而且能夠提供持久的免疫保護;一旦流感大流行發生能夠快速生產出足夠的疫苗。一些新技術的出現為新型流感疫苗的研發提供了可能，比如新型佐劑結合流感保守抗原的廣譜疫苗、mRNA納米顆粒疫苗、病毒載體疫苗等等，這些新型疫苗的研發將為季節性流感的防控提供一種高效持久的產品，對于將來流感大流行的應對也十分重要。